Surgical anatomy of pituitary microadenomas

M. Guk (PhD), O. Danevych

State Institution «Institute of neurosurgery named after A.P. Romodanov», Kiev, Ukraine

Objectives. Establishing surgical variants of pituitary microadenoma anatomy, singling out basic technical issues that arise during their removal, considering various approaches to handling pituitary microadenomas depending on their localization. Methods. The research material is represented by 66 pituitary microadenoma patients, 50 cases being females (76%), and 16 cases being males (24%). The average age of the patients was 33.5 years. The research involves adrenocorticotropin-, somatotropin-, thyrotropine-producing pituitary tumors, prolactin-producing adenomas and incidentalomas. Results. We singled out the following varieties of pituitary microadenoma surgical anatomy: anterolateral version (I), lower lateral version (II), and dorsal version (III). Conclusion. We believe that the suggested topographic-anatomical versions of pituitary microadenomas also correspond to the gradation of surgical complexity ranging from I to III. This gradation also helps predict surgical issues associated with each specific case and adequately assess the volume of the planned surgical invasion. Variant III is the most complicated one. Key words: pituitary adenoma, pituitary microadenoma, diagnosis, treatment, surgical anatomy, dura mater, microsurgical removal, endoscopic assistance, cavernous sinus, tumor invasion Introduction Pituitary adenomas (PA) are fairly common benign intracranial tumor pathology. They appear from anterior part of pituitary and are intradural, but extraarachnoidal lesions. This fact is important for understanding of microadenoma topographic anatomy [1,2,3]. In addition, arising from adenohypophysis cells, microadenomas form around itself pseudocapsule that resembles the arachnoid membrane [5,6 ]. It might be good expressed, that facilitates dissection (separation of it along with the tumor tissue from normal pituitary), and might be completely absent. [7] Such invasiveness of pituitary adenoma on the stage of microformations can be shown as cavernous sinus (CS), diaphragm sella, or pituitary stalk invasion, which significantly affects the safety and efficacy of surgical intervention [ 8,9]. Background: to define different surgical types of pituitary microadenomas anatomy, to assess the main technical difficulties, which present during tumor removal, to research different types of approaches to microadenomas due to those localization. Materials and methods. Our data is based on the material of observation of 66 patients, operated in the Institute of Neurosurgery over a period 2010- 2012. Females were 50 cases (76%) and males were 16 (24%), that ratio was appoximately 3:1 The main age was 33,5 years. Our investigation includes ACTHsecreting, GT–secreting, TTG-secreting, PRL-secreting pituitary microadenomas (with cystic tumors and prolactinomas resisted to dopamine agonist therapy) and incindentalomas. (Tab.1). Table 1 - Distribution of microadenomas clinical groups All our patients underwent head MRI: 40 (60,6%) - native, 26 (39,4%) - with gadolinium contrast). In all cases microadenomas were removed microsurgically by transnasal-transsphenoidal approach. In 21 cases we used endoscopic assistance with 0º-, 30 º-, 45 º- angle inspection. 6 patient with solid type of prolactinomas have been treated for 6-14 month with dofamin agonists (parlodel, cabergolin), but this treatment wasn’t successful. After comparison of all prior surgery data, and observations obtained during surgery we identified different types of pituitary microadenomas surgical anatomy. Results Due to our investigation we found out next types of pituitary microadenomas surgical anatomy (Fig. 1): 1. I -anterior-lateral type 2. II - inferior-lateral type 3. III - posterior type (including ectopic tumors in pituitary stalk) Fig. 1 Topographo-anatomical types of pituitary microadenomas During removal of anterior-lateral type (Fig. 2.) of microadenomas after dura mater incision tumor’s tissue usually was “born by itself”, because of soft glandular structure. This microadenomas are very good for aspiration and don’t need a long removal by curette. Surgical difficulties with this type of microadenomas localization occur in the case of cavernous sinus tumor invasion (it is particularly often observed for ACTH - and GH - secreting adenomas, even on the stage of microformations!) and also in case with unexpressed tumor’s pseudocapsule, which is difficult to remove (in these cases, its remains can be coagulated). To improve the volume of PA resection, when cavernous sinus invasion was present, we used 45 º endoscope. Anteriolateral localization of microadenomas, in general, is most common for PRL-secreting tumor’s and incindentalomas. Fig. 2 Head MRI of 27-years old female patient with anterior-lateral type of microadenoma with rigth CS invasion In case with inferior-lateral type of microadenoma localization it is absolutely necessary to coagulate and cut inferior intercavernous sinus before opening the dura mater to avoid serious bleeding because of its injure. With this type of tumor’s anatomy we can’t see the all microadenoma tissue at once after opening dura flap, because it is covered by anterior pituitary lobe. We used 30º endoscope to improve surgical review and to increase radical tumor’s removal. Inferior-lateral type of tumor’s localization is most common for GH-secreting microadenomas, ACTH-secreting microadenomas and incindentalomas. Fig. 3 Head MRI of 30-years old female patient with inferior-lateral type of microadenoma Posterior type of microadenoma localization is the most difficult for surgical treatment because all tumor tissue is covered with pituitary (Fig. 4). In the process of removal of this tumor type it was impossible to visualize PA with endoscope assistance, even after wide bone window formation (direct to the dorsum sella) and wide dura mater incision. In this case it is necessary to cut pituitary gland and to separate its edges sideways to look for a tumor. Tumor lateralization detected earlier by head MRT can be the marking point. Otherwise, sometimes it is necessary to make few lateral cuts in different parts of adenohypophysis. The distinction of microadenomas of a rear kind is their frequently diagnosed invasion of diaphragm sella and pituitary stalk, which, in its turn, is connected to high risk of postoperative CSF leak and diabetes insipidus. However, considering a special aggressiveness of hormone-secreting PA, which especially recur with corticotropinomas, in case when no clear borders between microadenoma and pituitary tissue are visible, the most possible radical surgery is indicated - removal of all anterior pituitary lobe. In our practice this group of tumors also includes so called ectopic PA, originating from stalk area and growing over diaphragm sella (most frequently it relates to ACTHsecreting tumors). In this case microadenoma removal with excision of pituitary stalk involved in the process is justified. This is followed by antidiuretic hormone replacement therapy. Distributing of microadenomas depending on the indicated anatomic types is presented in a table 2. Таble 2 Conducting the analysis of our patient surgical treatment results (only early postoperative period was analyzed for the moment) we found out the followings features: 1. The best results of surgical treatment were observed in case of anterior-lateral type of tumor’s localization. We also marked increasing of radical tumor removal from cavernous sinus wall using 45º endoscope compare with full microsurgical removal. 2. Transient oculomotor nerves disordes appeared more often after removal of inferior-lateral type of microadenoma (2 patients). We always coagulated widely inferior intracavernous sinus before opening dura mater, but bleeding started again in 50% of the cases during tumor removal because of intrasellar high blood pressure. This can increase duration of the operation. We did avoid injured of normal pituitary tissue using 30º endoscope, cause it gave us a possibility to remove tumor from under hypophysis. 3. The most amount of postoperative CSF leak (2 cases) and transient polyuria (3 cases) were observed in case of posterior type of pituitary microadenomas localization, which was more common for more aggresive tumors (ACTH-secreting, GH-secreting and TTG-secreting PA). 2 patients from this group were reoperated during 7 days after the first surgery, because of the absence of clinic and laboratory remission (ACTHsecreting tumors involved the pituitary stalk). 1. We think that proposed topografic-anatomical types of pituitary microadenomas could be also a grade of surgical difficulties from I tо III. 2. This grade helps to prognose surgical difficulties in every unique case and to evaluate the volume of operative treatment. 3. Type III is not only the most complex for surgical removal but is also the most dangerous because of the possibility of pituitary stalk injure and postoperative CSF leak appearance. References

  1. Kadashev, B. A. Pituitary adenomas: clinic, diagnostic, treatment. – Tver, 2007.
  2. Kalinin, P.L. Endoscopic transsphenoidal surgery for pituitary tumors and another tumors of parasellar region. – М., 2009.
  3. Dehdashti, A.R., Gentili F. Current state of the art in the diagnosis and surgical treatment of Cushing disease: early experience with a purely endoscopic endonasal technique // Neurosurg Focus. – 2007. - № 23 (3):E9.
  4. Vaks, V.V., Dedov I.I. Possibilities of medical traetment for pituitary tumors // Questions of neurosurgery. – 2005. - № 2. - P. 30-37.
  5. Kurosaki, M., Ludecke D.K., Flitsch J., Saeger W. Surgical Treatment of Clinically Nonsecreting Pituitary Adenomas in Elderly Patients // Neurosurgery.- 2000. - №47. – P.843–849.
  6. Mark, E. Molitch Management of Incidentally Found Nonfunctional Pituitary Tumors Review Article // Neurosurgery Clinics of North America, Volume 23, Issue 4, October 2012, P. 543-553.
  7. Endoscopic distinction between capsule and pseudocapsule of pituitary adenomas (Clinical article- Brain Tumors) S. Ceylan, B. Cabuk, K. Koc, I. Anik, C. Vural Acta Neurochirurgica V. 155 №. 9ю – P. 1611- 1619.
  8. Cappabianca P, Сavallo LM, de Divitiis E (2001) Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery // J. Neurosurg 95(5):917-8
  9. Ceylan S, Koc K, Anik I (2010) Endoscopic endonasal approach for pituitary adenomas invading the cavernous sinus // J. Neurosurg. - 112 (1):99-107.

Особливості ранньої діагностики малолсимптомних неактивних аденом гіпофіза

Мета роботи — оцінити ранні клінічні вияви та можливості ранньої діагностики гормонально неактивної аденоми гіпофіза. Матеріали та методи. Протягом 2012–2014 рр. в Інституті нейрохірургії імені акад. А.П. Ромоданова НАМН України за даними магнітно-резонансної томографії було виявлено 236 пацієнтів з аденомами гіпофіза без специфічних клінічних виявів захворювання (зорових, ендокринних та неврологічних розладів). Результати. 154 (65,2 %) хворих прооперовано по онкологічним показанням (наявність екстраселярного інвазивного росту пухлини або пухлинна прогресія, підтверджена обстеженнями в динаміці). 63 (26,7 %) хворих нині перебувають під спостереженням і не мають ознак прогресування захворювання чи росту пухлини протягом 6–26 міс. Висновки. Гормонально неактивна аденома гіпофіза може не проходити певні стадії перебігу захворювання, що призводить до пізньої діагностики. Найпізніше діагностують аденоми гіпофіза з ретроселярним ретрохіазмальним поширенням при передньому положенні перехрестя зорових нервів. Значна частина гормонально неактивних аденом гіпофіза — це інциденталоми, які не виявляють пухлинної прогресії, тому тактика спостереження є виправданою на етапі мікро- та ендоселярних новоутворень. Ключові слова: аденома гіпофіза, гормонально неактивна аденома гіпофіза, діагностика, гіпопітуїтарні розлади, ендокринні розлади, магнітно-резонансна томографія. Зростання частоти виявлення аденом гіпофіза в цілому і особливо на доклінічному етапі перебігу захворювання зумовлене поліпшенням інструментальної діагностики уражень ЦНС, а саме застосуванням магнітно-резонансної томографії (МРТ), збільшенням кількості скринінгових обстежень головного мозку на високочутливих томографах. Воно також корелює з великою кількістю (до 14 %, за даними S. Ezzat [8]) аденом гіпофіза, виявлених на великих серіях автопсій осіб дорослого віку, померлих від інших причин [6, 8]. Таким чином, уточнено дані щодо фактичного поширення безсимптомних гормонально неактивних аденом гіпофіза (ГНАГ) у популяції [14]. Досі широко застосовують термін «інциденталома», що фактично відображує інструментальну знахідку у вигляді аденоми гіпофіза незалежно від її розміру за відсутності специфічних симптомів захворювання [13]. Така характеристика значної групи новоутворень гіпофіза є предметом дискусії в світовій літературі. Є прихильники як поміркованої стратегії, яка передбачає лише ретельне ендокринологічне спостереження та проведення періодичних контрольних МРТ [1, 2, 11], такі агресивного хірургічного підходу, обґрунтуваного необхідністю оперативного лікування пухлин гіпофіза на ранніх стадіях незалежно від клінічних виявів захворювання [4, 5, 12]. Ми провели ретельний аналіз власного матеріалу безсимптомних та малосимптомних пухлин, діагностованих випадково [5, 9, 14]. Мета роботи — оцінити ранні клінічні вияви та можливості ранньої діагностики гормонально-неактивної аденоми гіпофіза. Таблиця 1. Частота основних ранніх клінічних виявів малосимптомних неактивних аденом гіпофіза Матеріали та методи Протягом 2012–2014 рр. на етапі поліклінічного прийому в Інституті нейрохірургії імені акад. А.П. Ромоданова НАМН України за даними інструментальних методів дослідження виявлено 236 пацієнтів з аденомами гіпофіза без специфічних клінічних виявів захворювання (зорових, ендокринних та неврологічних розладів), яким проводили МРТ головного мозку з інших причин (черепно-мозкова травма, гостре порушення мозкового кровообігу, головний біль, скринінгове обстеження тощо). Жінок було 139 (58,9 %), чоловіків — 97 (41,1 %). Середній вік хворих — 43,2 року. На етапі первинного звернення в усіх хворих проведено детальне вивчення анамнезу та медичної документації, клініко-неврологічне, офтальмологічне та отоневрологічне обстеження, лабораторні дослідження рівня тропних гормонів гіпофіза, кортизолу та гормонів щитоподібної залози. Застосовували також додаткові інстументальні методи дослідження (МРТ з контрастом у разі недостатності даних первинних обстежень, мультиспіральна комп’ютерна томографія, рентгенографія черепа). У всіх оперованих хворих пухлини були гістологічно верифіковані як аденоми гіпофіза. У частини хворих з гіперпролактинемією проведено визначення фракції макропролактину та імуногістохімічне дослідження тканини пухлини [10]. Неоперованих пацієнтів, в яких діагноз аденоми гіпофіза викликав сумніви та потребував диференціації з іншими процесами у селярній ділянці [3], у дослідження не залучали. Таблиця 2. Розподіл спостережень за розміром та поширенням аденоми гіпофіза та віковими групами Результати Ми починали детальне вивчення скарг, анамнезу, результатів лабораторних досліджень за наявності підтвердженого інструментально діагнозу «аденома гіпофіза». Дані щодо частоти клініко-неврологічних та ендокринних виявів захворювання наведено в табл. 1. Ми умовно розподілили наші спостереження на дві групи. До першої віднесли мікро- та ендоселярні аденоми гіпофіза, до другої — випадки екстраселярного поширення пухлини різного ступеня. Ми також розподілили випадки за віковими групами (табл. 2). 154 (65,2 %) хворих прооперовано за загальноонкологічними показаннями (наявність екстраселярного інвазивного росту пухлини або пухлинна прогресія, підтверджена обстеженнями в динаміці). Випадки ГНАГ у віковій групі понад 65 років розглядались нами як хірургічні лише у разі великого розміру пухлини із загрозою оклюзії (2 спостереження). 63 (26,7 %) хворих нині перебувають під спостереженням і не мають ознак прогресування захворювання чи росту пухлини протягом 6–26 міс. 3 (1,3 %) хворих відмовилися від операції або тактики спостереження і пройшли радіохірургічне лікування з власної ініціативи. Катамнез 26 (11,0 %) хворих невідомий. Обговорення При аналізі матеріалу до гіпопітуїтарних порушень ми відносили клінічні ознаки пригнічення секреції гормонів передньої частки гіпофіза, а саме адренокортикотропного гормону, соматотропного гормону, тиреотропіну, статевих гормонів, пролактину. У всіх хворих наявність гіпопітуїтаризму підтверджували лабораторно, визначаючи за допомогою радіоімунного аналізу базальні рівні зазначених гормонів у сироватці крові, причому у частини хворих лабораторно підтверджено наростання гіпопітуїтаризму в динаміці на доопераційному етапі. Вважається, що недостатність передньої частки гіпофіза виявляється у разі, якщо залишається менше ніж 20–25 % її функціонуючих елементів. Клінічна картина повного гіпопітуїтаризму виявляється за наявності лише 5 % та менше функціональних клітин гіпофіза. Недостатність гормонів задньої частки гіпофіза ми аналізували окремо. Для лабораторного підтвердження використовували непрямі показники: рівень основних іонів у сироватці крові та питому щільність сечі. Згадані симптоми, скарги та зміни лабораторних показників не є специфічними, але патогенетично можуть бути пов’язані з пухлиною гіпофіза. З огляду на високі адаптаційні можливості гіпофіза, про появу ознак пригнічення гіпофізарної функції можна говорити лише при перевищенні фізіологічної норми гіпофіза та на підставі даних МРТ про вихід гіпофіза за межі турецького сідла. Висновки Гормонально неактивні аденоми гіпофіза на доневрологічному і доофтальмологічному етапі не відповідають класичному уявленню про діагностику аденом гіпофіза, оскільки не супроводжуються зоровими та ендокринними порушеннями, зумовленими гіперсекрецією гормонів. Вони можуть не проходити певні стадії захворювання, що призводить до пізньої діагностики. Найпізніше діагностують аденоми гіпофіза з ретроселярним ретрохіазмальним поширенням при передньому положенні перехрестя зорових нервів. Значна частина гормонально неактивних аденом гіпофіза є інциденталомами і не виявляють пухлинної прогресії, тому тактика спостереження є виправданою на етапі мікро- та ендоселярних новоутворень. Ранніми клінічними виявами гормонально неактивних аденом гіпофіза можуть бути порушення у статевій сфері та субкомпенсовані ознаки гіпопітуїтаризму. Помірну гіперпролактинемію (менше ніж 100 нг/мл) можна виявити при гормонально неактивних аденомах гіпофіза, особливо в разі значного супра- і ретроселярного поширення пухлини. Список літератури

  1. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Калинин П.Л. и др. Клиническая картина, диагностика и результаты первичной медикаментозной терапии больших и гигантских пролактинсекретирующих аденом гипофиза // Вопр. нейрохирургии. — 2008. — № 4. — С. 36–39.
  2. Вакс В.В., Дедов И.И. Возможности медикаментозной терапии опухолей гипофиза // Вопр. нейрохирургии. — 2005. — № 2. — С. 30–37.
  3. Шанько Ю.Г., Журавлев В.А., Смеянович В.А. Дифференциальная диагностика аденом гипофиза и артериальных аневризм хиазмально-селлярной локализации // Ars Medica. — 2009. — № 3 (13) . — C. 81–87.
  4. Cappabianca P., Cavallo L.M., de Divitiis E. Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery // Neurosurgery. — 2004. — Vol. 55. — P. 933–941.
  5. Chen Y., Wang C.D., Su Z.P. et al. Natural history of postoperative nonfunctioning pituitary adenomas: a systematic review and meta-analysis // Neuroendocrinol. — 2012. — Vol. 96 (4). — P. 333–342.
  6. Diagnosis and management of pituitary tumors / Ed. by K. Thapar, K. Kovacs, B.W. Scheithauer, R.V. Lloyd. — Totowa, New Jersey: Humana press, 2001. — 336 р.
  7. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab . — 2011. — Vol. 96. — P. 273–288.
  8. Ezzat S., Asa S.L., Couldwell W.T. et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review // Cancer. — 2004. — Vol. 101 (3), N 1. — P. 613–619.
  9. Ghostine S., Ghostine M.S., Johnson W.D. Radiation therapy in the treatment of pituitary tumors. Neurosurg Focus 24 (5). — 2008. — 24 (5). — Е8. doi 10.3171/FOC/2008/24/5/E8.
  10. Greenman Y., Tordjman K., Osher E. et al. Postoperative treatment of clinically nonfunctioning pituitary adenomas with dopamine agonists decreases tumour remnant growth // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2005. — Vol. 63. — P. 39–44.
  11. Kurosaki M., Ludecke D.K., Flitsch J., Saeger W. Surgical treatment of clinically nonsecreting pituitary adenomas in elderly patients // Neurosurgery. — 2000. — Vol. 47. — P. 843–849.
  12. Losa M., Donofrio C.A., Barzaghi R., Mortini P. Presentation and surgical results of incidentally discovered nonfunctioning pituitary adenomas: evidence for a better outcome independently of other patients’characteristics // Eur. J. Endocrinol. — 2013. — Vol. 169 (6). — P. 735–742.
  13. Miles J., Levy M.J., Jager H.R. et al. Pituitary volume and headache. Size Is Not Everything // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — P. 721–725.
  14. Naoko Sanno, Akira Teramoto, Yoshiyuki Osamura et al. Pathology of pituitary tumors // Neurosurg. Clin. North Am. — 2003. — Vol. 14. — P. 25–39.

Продовжений ріст аденом гіпофіза при нейрохірургічному лікуванні хвороби Кушинга

Продовжений ріст (ПР) аденом гіпофіза (АГ) за даними сучасної літератури реєструється в 16-27% випадків. Вивчення та прогнозування його частоти включає оцінку багатьох факторів, в тому числі гормональної активності аденоми та радикальності первинного втручання. В англомовній літературі поняття ПР та рецидивів захворювання (повторне виникнення пухлинни у віддалені строки) прак- тично не розмежовується і позначається терміном “recurrence”. Мета: Оцінити частоту виникнення ПР аденом гіпофіза при нейрохірургічному лікуванні хвороби Кушинга (ХК) та встановити наскільки вона зале- жить від розмірів, поширення, інвазивності пухлин та радикальності їх видалення. Матеріали і методи: За 1999-2009 рр. проoперовано транссфеноїдальним доступом 73 пацієнти з ХК (6 з них були хворі з синдромом Нельсона). У 13 діагностовано ПР аденом гіпофіза (17,8 %). Серед них 9 жінок (69 %) та 4 чоловіки (31%). Середній вік хворих - 31,8 років. Всім хворим проведено МРТ та гормональні дослідження. Катамнез склав від 1,5 до 11 років (в середньому – 6,7 років). Результати: За поширенням АГ були поділені на 3 групи. І - мікроаденоми гіпофіза - 53 (72,6 % спостережень). Серед них було 4 пацієнти з СН. В І групі операції – мікроаденоектомії,- слід вважати найбільш радикальними, коли АГ видалялися тотально мікрохірургічно. В І групі ПР діагностовано у 4 хворих (7,5%): 1 з ХК і 3 з СН. ІІ група - 17 пацієнтів (23,3% спостережень): 13 хворих з ендосе- лярними та 4 - з ендосупраселярними АГ, які мали добре сформовану капсулу та видалялися ендокапсулярно. Показником радикальності видалення АГ було візуалізація всіх відділів капсули. ПР пухлин у хворих з ендоселярними АГ не спостерігалось (0 %). При ендосупраселярних аденомах гіпофіза ПР виявлено у 6 хворих. (35% від ІІ групи). ІІІ група - 3 пацієнти з інвазивними АГ великих розмірів, які поширювались за межі турецького сідла (4,1% спостережень): 1 з хворобою Кушинга і 2 з синдромом Нельсона. Всі такі АГ видалено частково, оскільки вони проростали кавернозні синуси, викликали інвазію структур дієнцефальної області та деструкцію кісток основи черепу. У всіх хворих в ІІІ групі виявлено ПР аденом гіпофіза. Висновки: За даними наших досліджень виявлено, що прогностично найбільш не сприятливими факторами для ПР аденом гіпофіза є поширення пухлин за межі турецького сідла у поєднанні з інвазивним характер росту АГ, а також часткове видалення таких пухлин. Слід відмітити, що при синдромі Нельсона АГ виявляються майже в 10 разів частіше, ніж при ХК, оскільки для них характерні більші розміри, екстраселярне поширення та інвазивний ріст.

Клінічний випадок агресивного перебігу хвороби Кушинга у пацієнта 63 років

Вступ. Хвороба Кушинга є досить рідкісним захворюванням і в переважній більшості випадків спричинюється кортикотропною аденомою гіпофіза. Мета. Дослідження унікального випадку агресивного перебігу хвороби Кушинга, що спричинений інвазивною кортикотропіномою у пацієнта 63 років. Матеріали і методи. Випадок агресивного перебігу хвороби Кушинга, що спричинений інвазивною кортикотропіномою у пацієнта 63 років. Методи: клініко-неврологічне обстеження, вимірювання рівнів АКТГ та кортизолу крові, рентгенографію черепу та МРТ голови. Висновки. Особливість спостереження полягає в тому, що у пацієнта чоловічої статі похилого віку виявлена агресивна АКТГ-секретуюча аденома гіпофіза з блискавичним перебігом захворювання, що не є типовим для хвороби Кушинга. Ключові слова: хвороба Кушинга, аденома гіпофіза (АГ), адренокорти- котропний гормон (АКТГ), гіперкотизолемія, інвазія кавернозного синуса, транссфеноїдальний доступ. ВСТУП Хвороба Кушинга є досить рідкісним захворюванням з розповсюдженням 2,5 – 3 випадки на міліон населення. Характерним є дебют захворювання в молодому віці з превалююванням жінок над чоловіками 5-6:1. [1,2]. Доведено, що в переважній більшості випадків причиною захворювання є кортикотропна НЕЙРОХІРУРГІЯ 117 Зб. наук. праць співробіт. НМАПО імені П.Л.Шупика 22 (1)/2013 аденома гіпофіза. В певній кількості випадків слід проводити диференційну діагностику з іншими патологічними станами, наприклад, - псевдокушингоїдний синдром, ектопічна гіперсекреція АКТГ. [3] Завдячуючи широкому впровадженню за останнім часом обстеження хворих на апаратах МРТ з високою напруженістю магнітного поля та застосуванню досліджень з внутрішньовенним контрастуванням, МР-динамічних досліджень, виявлення АКТГ- секретуючих аденом гіпофіза саме на стадії мікроаденом зросло з 49-62% у 2007-2009 рр. до 64-72% у 2010-2012 рр [4,5]. Необхідно відмітити, що АКТГ- секретуючим АГ часто приписують агресивну поведінку та інвазивність з проростанням діафрагми турецького сідла, стінки кавернозних синусів. [1,3,4,10]. Одначе, досі не показано чіткої кореляції між розмірами аденоми гіпофіза, характером її росту та агресивністю перебігу хвороби Кушинга в цілому у конкретного пацієнта. Мета - дослідження випадку, який представляться нам унікальним через стрімкий розвиток тяжкої форми хвороби Кушинга у чоловіка старше 60 років (що в літературі вважається взагалі казуистичним), а також висока агресивність верифікованої АКТГ-секретуючої аденоми гіпофіза в даному випадку [5,6]. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ Хворий Р., 63 роки, поступив в І клініку позамозкових пухлин 15.06.08 р. зі скаргами на підвищення артеріального тиску до 220/130 мм рт.ст., збіль- шення маси тіла за рахунок верхньої частини тулуба та живота на фоні витончених верхніх і нижніх кінцівок, появу широких фіолетових стрії на тулубі, руках та стегнах, набряклість і почервоніння обличчя, зниження потенції та лібідо, погане загоєння ран, схильність до виникнення підшкірних крововиливів, болі в кістках та суглобах, періодичні судоми в литковиз м’язах, сильну спрагу, часте сечопускання, головні болі в потиличній області, задишку при фізичному навантаженні, виражену загальну слабкість. Пацієнт вважав себе хворим протягом 6 місяців. Вказані симптоми наростали дуже швидко. Хворий лікувався у ендокринологічному відділенні за місцем проживання. В квітні 2008 року встановлено діагноз цукровий діабет, ІІ тип (інсулінонезалежний). Призначено терапію метформіном. Після виявлення високих цифр АКТГ хворому проведено МРТ голови, на якому виявлено аденому гіпофіза. Хворого направлено в Інститут Нейрохірургії. В соматичному статусі: вторинна артеріальна гіпертензія, ендокринно- метаболічна кардіопатія, СН І-ІІ ст.; цукровий діабет ІІ тип., середнього ступеня важкості, субкомпенсований; хронічний пієлонефрит. В ендокринному статусі: нейроендокринне ожиріння («павукоподібна» будова тіла, «місяцепо- дібне» обличчя з гіперемією щік), стрії, трофічні зміни шкіри та її придатків, еректильна дисфункція, остеопороз та патологічні переломи, судоми в литкових м’язах на фоні гіпокаліємії.. В неврологічному статусі: менінгеальних та грубих вогнищевих симптомів не виявлено. На рентгенограмі турецького сідла відмічалося збільшення його в розмірах за первинним типом та поява другого контуру дна сідла за рахунок інвазії пухлиною його лівої половини (рис. 1). Рис. 1. Рентгенографія турецького сідла На МРТ голови виявлено інвазивну ендоінфрапараселярну аденому гіпофіза, яка проростає в лівий та правий кавернозні синуси (ступінь інвазії за Кноспом ІІІ-а та IV відповідно) та поширюється в ліву половину основної пазухи (рис. 2). Рис. 2. МРТ голови: коронарний зріз На рентгенограмах хребта відмічається розповсюджений остеопороз хребців, клиновидні деформації Тh 8-9 та L2 хребців. На рентгенограмі лівої плечової кістки – ознаки «старого» перелому без зміщення. Дані лабораторних досліджень: АКТГ 242 пг/мл (!!!), кортизол крові 1552 нмоль/л, пролактин 15 нг/мл, калій крові 2,7 ммоль/л, глюкоза крові 13,4 ммоль/л; в ЗАС: питома вага 1011, лейкоцити – 17-20 в п/з, еритроцити – 6-8 в п/з, бактерії густо покривають поле зору, кетонові тіла ++, глюкоза - 1,5 %. Враховуючи клінічні прояви та дані додаткових методів обстеження, хворому був виставлений діагноз – інвазивна ендоінфрапараселярна АКТГ- секретуюча аденома гіпофіза, хвороба Кушинга, важка форма, фульмінантний перебіг. Після проведення передопераційної підготовки (хворого переведено на інсулін, призначено дезінтоксикаційну та антибактеріальну терапію, препарати калію та магнію), 19.06.08 проведено операцію – ендокапсулярне парціальне видалення аденоми гіпофіза трансназальним-транссфеноїдальним доступом. Під час доступу відмічалась висока кровоточивість слизової оболонки носового ходу та основної пазухи. В пазусі видалено 2 продольні кісткові перетинки. Турецьке сідло збільшене в розмірах, асиметричне, витончене більше у лівих відділах. При формуванні кісткового вікна відмічалася вира- жена ендоселярна гапертензія. Капсула пухлини кровоточива (особливо в області нижнього міжкавернозного синуса), частково коагульована. В задньо-лівих відділах капсули відмічається інвазія її пухлиною. З цього місця капсулу розрізано скальпелем у напрямку від центра до периферії. Тканина пухлини була щільно-еластична, сірувато-фіолетового кольору, дуже кровоточива та інвазивна, погано піддавалася кюретажу. Частину її видалено гострою кюреткою та біоптером. Відмічалося проростання аденомою лівого КС, однак, через високу кровоточивість видалити цю частину пухлини не вдалося. На залишки тканини аденоми вкладено гемостатичну губку. В ранньому післяопераційному періоді спостерігався незначний регрес симптомів хвороби: зниження артеріального тиску, посвітління обличчя, зменшення больового синдрому в кістках і суглобах. АКТГ крові на 3-тю добу знизився до 121 пг/мл, кортизол - до 1400 нмоль/л. Гістологічний діагноз – аденома гіпофіза хромофобного типу. Імуногістохімічно – кортикотропна аденома гіпофіза, Кі-67 – 8%. На морфологічних препаратах при забарвленні за Ван-Гізоном добре візуалі- зуються секреторні гранули, продукуючи АКТГ, що свідчить про дуже високу гормональну активність аденоми гіпофіза (рис. 3). Через 3 тижні хворому проведено МРТ голови, на якому виявлено рези- дуальні елементи аденоми гіпофіза біля лівого кавернозного синусу. Зважаючи на значну гіперкортикотропінемію та гіперкортизолемію, що збері- галися, хворому було рекомендовано проведення променевої терапії 50-55 Грей та постійне лікування під наглядом ендокринолога та терапевта за місцем проживання. З катамнезу відомо лише, що курс променевої терапії був відкладений через погіршення стану хворого та необхідність постійного лікування в ендокринологічному стаціонарі з корекцією гіпокаліємії та гіперглікемії. Загалом же прогноз було визнано як вкрай неблагоприємний. Рис. 3. Мікрофото. Фрагмент препарату аденоми гіпофіза забарвленої за Ван-Гізоном ВИСНОВКИ На основі описаного верифікованого клінічного спостереження агресивної кортикотропної аденоми гіпофіза у пацієнта похилого віку показана можли- вість розвитку стрімкого перебігу захворювання, хоча взагалі випадок хвороби Кушинга у чоловіка в віці 63 років слід вважати казуїстикою. До того ж, можна констатувати вкрай невисоку ефективність хірургічного лікування інвазивної кортикотропної аденом гіпофіза при несвоєчасній діагностиці захворювання та виході пухлини за межі турецького сідла з пророщенням стінок кавернозних синусів. Література

  1. Steffensen C., Bak A.M., Rubeck K.Z., Jorgensen. Epidemiology of Cushing's syndrome. J. Neuroendocrinology. 2010, 92: 1–5.
  2. Bertagna X., Guignat L., Groussin L., Bertherat Cushing's disease. J. Endocrinol Metab. 2009, 23: 607–623.
  3. Hodish I., Giordano T.J., Starkman M.N. et al. Location of ectopic adrenocortical hormone-secreting tumors causing Cushing's syndrome in the paranasal sinuses. Head Neck. 2008 Nov, 20.
  4. Bertagna X., Guignat L. Approach to the Cushing's Disease Patient With Persistent. Recurrent Hypercortisolism After Pituitary Surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98 (4): 1307-1318.
  5. Hofland L.J., Feelders R.A. New developments in the medical treatment of Cushing's syndrome. Endocr Relat Cancer. 2012, 19 (6): 205-223.
  6. Alves M., Paiva I., Belo F., Rebelo O., Bastos M., Carvalheiro M. Pituitary atypical adenoma or malignant corticotrophinoma? Acta Med Port. 2011, Suppl 3: 661-666.

Діагностика та нейрохірургічне лікування хвороби Кушинга

Вступ. Хвороба Кушинга—це тяжке нейро-ендокринне захворювання, яке ввиникає внаслідок тривалої надмірної секреції адренокортикотропного гормонн (АКТГ), спричиненої наявністю аденоми гіпофіза у 95% спостережень. З усіх аденом гіпофіза, пухлини, що зумовлюють хворобу Кушинга, скла-дають особливу групу, їх частота становить 5–6% [1–4]. Утворення аденоми гіпофіза з гіперсекрецією АКТГ зумовлює гіперфункцію надниркових залоз з підвищенням активності всіх зон їх кори: пучкова - продукує кортизол, клубочкова — альдостерон, сітчаста — дегідроепіандростерон. Підвищення рівня цих гормонів в крові клінічно проявляється ознаками гіперкортицизму. Діагностика й лікування АКТГ-продукуючих аденом гіпофіза є однією з актуальних проблем нейроонкології та нейроендокринології [5–8]. За від-носно сталої частоти зазначених пухлин, більш ніж у 50% хворих їх діагностують з значним запізнен-ням, після нерідко фатальних для хворого помилок в лікувальній тактиці: тривалого неефективного консервативного лікування, виконання патогенетично необґрунтованої адреналектомії [1–3, 9, 10]. Наслідком такого лікування може бути формування синдрому Нельсона — бурхливого росту або рецидивування аденоми гіпофіза після видалення обох наднирко-вих залоз з приводу хвороби Кушинга. Разом з цим, кількість пацієнтів, яким здійснюють нейрохірургічне втручання при так званій “МР-негативній” картині хвороби Кушинга, теж досить висока, незважаючи на досягнення сучасної інструментальної діагностики [1, 6]. Мета роботи: оцінити інформативність існую-чих діагностичних методів при хворобі Кушинга, розробити оптимальний діагностичний алгоритм для своєчасного виявлення захворювання, оцінити ефективність нейрохірургічного лікування аденом гіпофіза при хворобі Кушинга, оцінити частоту пов-торного виявлення пухлин та ускладнень хірургіч-ного лікування хвороби Кушинга. Матеріали і методи дослідження. Проаналізовані всі спостереження гістологічно верифікованих аденом гіпофіза при хворобі Кушинга у пацієнтів, оперованих в клініці за 10 років — з 1999 по 2009 р. У дослідну групу включені 80 хворих: жінок — 68 (85%), чоловіків — 12 (15%). Наймолодша хвора була віком 8 років, найстарший пацієнт — 63 років. Тобто, у середньому вік хворих становив 30,2 року. В дослідну групу також включені 6 (7,5%) пацієнтів з синдромом Нельсона, який вважали ускладненою формою хво-роби Кушинга. Всі хворі обстежені з використанням клінічних, неврологічних та лабораторних методів, включаючи дослідження гормонів сироватки крові радіоімунним методом. Всім хворим проведене МРТ на МР-томографі “MagnetomConcerto” (Siemens, Німеччина), товщина зрізів 2 мм, у 39 спостереженнях — з внутрішньовенним підсиленням. У 25 хворих (3 — з мікро-, 22 — макроаденомою) застосована одно-фотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ). Це дослідження проводили за стандартною схемою, після введення в вену кожному пацієнту 555–740 МБк 99mТс(V)-ДМСА. Емісійну томографію проводили за допомогою двохдетекторної томографічної гамма-ка-мери “Е.Саm” (Siemens, Німеччина), її розпочинали через 2 год після введення хворому радіофармпрепарату (РФП). Параметри збирання даних: матриця 128×128, кількість проекцій 120, фільтр реконструкції Butterworth. Однократно оперовані з приводу аде-номи гіпофіза 67 (84%) хворих, 13 (16%) — повторно. У 73 (91%) хворих застосований транссфеноїдальний доступ, у 7 (9%) — транскраніальний. Тривалість спостереження від 1 міс до 10 років, у середньому 4,2 року. В усіх хворих, зокрема, після повторних опера-тивних втручань, діагноз верифікований за даними гістологічного дослідження. Двоє (2,5%) хворих пере-несли гіпофізарну апоплексію. Всі пацієнти живі. Результати та їх обговорення. Діагноз хворобиКушинга встановлювали на підставі аналізу клініч-них проявів захворювання, даних інструментальних та лабораторних досліджень. Клінічні дані. Залежно від вираженості симпто-мів та темпів їх прогресування хворі розподілені на три групи: з легким, середньої тяжкості та тяжким перебігом захворювання. Легка форма характери-зувалась помірно вираженими симптомами у виг-ляді періодичного підвищення артеріального тиску, початкових змін зовнішнього вигляду (гіперемія обличчя, диспластичне ожиріння, поява стрій тощо), зниження толерантності до глюкози. Їх спостерігали у 29 (36%) хворих. У 48 (60%) пацієнтів перебіг за-хворювання був середньої тяжкості. Характерними були наявність практично всіх типових симптомів (місяцеподібне обличчя, формування внаслідок про-гресування ожиріння “павукоподібної” будови тіла з збільшенням живота та верхньої частини тулуба на тлі стоншення кінцівок; м’язова атрофія; поглиб-лення та потемніння стрій; гірсутизм та порушення менструального циклу у жінок; погане загоєння ран; схильність до появи акне та грибкового ураження шкіри; виникнення стероїдного діабету; прогресуюча загальна слабість; початкові ознаки остеопорозу), проте, тяжких серцевих, обмінних та септичних ус-кладнень не було. За тяжкої форми захворювання, яку спостерігали у 3 (4%) пацієнтів, поряд з наявністюусіх симптомів хвороби, відзначали ускладнення з ураженням практично всіх органів і систем: сер-цево-легенева недостатність, гіпертонічна нирка, патологічні переломи кісток, перехід стероїдного діабету у справжній; прогресуюча м’язова слабість, зумовлена атрофією м’язів та гіпокаліємією, тяжкі психічні розлади. Інструментальна діагностика. У більшості 53 (66%) хворих діагностована мікроаденома гіпофіза (менше 10 мм в максимальному розмірі за класи-фікацією Ковача та співавторів, 2001), ендоселярні аденоми — у 13. У 66 (82%) спостереженнях пухлина не виходила за межі турецького сідла, не змінюва-ла його розмірів та обрисів на краніограмах. У 14 (18%) пацієнтів аденома гіпофіза виходила за межі турецького сідла. У цих хворих турецьке сідло за даними рентгенографії збільшене, двоконтурне, відзначали порозність передніх нахилених від-ростків, стоншення або повне руйнування спинки сідла, візуалізацію тіні пухлини в клиноподібній пазусі, деструкцію кісток основи черепа. Загалом, інформативність краніографії у діагностиці хвороби Кушинга за нашими спостереженнями невисока (рис. 1). Проте,ми вважаємо,що краніографію слід проводити всім пацієнтам, оскільки вона дає змогу оцінити не лише розміри і форму турецького сідла, а й тип будови клиноподібної пазухи (селярний тип — повністю пневматизована пазуха, преселярний — пнематизована майже половина пазухи, конхаль-ний тип — пазуха не пневматизована), що дуже важливо для планування хірургічного доступу (трансназальний або транскраніальний). Так, у 2 (2,5%) хворих встановлені протипоказання до за-стосування транссфеноїдального доступу саме на основі даних краніографії: виявлений конхальний варіант будови основної пазухи. У 2 (2,5%) хворих відзначене формування “другого контуру” дна турецького сідла, що свідчило про латералізацію пухлини в ньому. На основі аналізу 57 (71%) спостережень з про-веденням комп’ютерної томографії (рис. 2), можна стверджувати про вкрай низьку інформативність цього методу дослідження для виявлення мікроаде-ном гіпофіза в структурі хвороби Кушинга. Тільки у 2 (3,5%) спостереженнях зроблене припущення про наявність об’ємного процесу на підставі виявлення кісти в порожнині турецького сідла. У більшості спостережень діагноз хвороби Кушинга встановлений на підтставі прийнятих в сучасній практиці клініко-лабораторних критеріїв, наявність аденоми гіпофіза підтверджена за даними магніторезонансної томографії (МРТ). У більшості пацієнтів ознаки пухлини гіпофіза виявлені вже на нативних магніторезонансних зоб-раженнях (Т2 ЗЗ) (рис. 3). У 37 (46%) спостереженнях візуалізовано гіпе-рінтенсивну на Т2 ЗЗ мікроаденому на тлі тканини інтактного гіпофіза. У 2 (2,5%) хворих виявлені гіпоін-тенсивні у Т1 кистозні ендоселярні аденоми (рис. 4). У 16 (20%) хворих на Т2 ЗЗ спостерігали пухлини, ізоінтенсивні по відношенню до аденогіпофіза. У них виявлені опосередковані ознаки мікроаденоми гіпофі-за у вигляді його асиметрії, відхилення його лійки від середньої лінії на корональних зрізах, відтиснення більш інтенсивної задньої частки гіпофіза кзаду та догори на сагітальних сканах. Рис. 1. Хвора С., 37 років. Рентгенографія турецького сідла при мікроаденомі гіпофіза. Відзначене формування “другого контуру” дна турецького сідла, що свідчило про латералізацію пухлини та (опосередковано) локальну інвазію. Рис. 2. Хвора Л., 34 роки. Комп’ютерна томографія при ендоселярній кортикотропній аденомі гіпофіза (зріз через турецьке сідло). Зроблене припущення про наявність об’ємного процесу після внутрішньовенного введення 40 мг урографіну. Рис. 3. Хвора В., 28 років. МРТ — Т1 зважені зображення (ЗЗ), зріз через турецьке сідло (корональна проекція). Ізоінтенсивна гіпофізу ендоселярна аденома. Виявлені і непрямі ознаки пухлинного ураження гіпофіза: збільшення та асиметрія, зміщення лійки. Рис. 4. Хвора Н., 36 років. МРТ — Т2 ЗЗ , зріз через турецьке сідло корональна проекція). Гіперінтенсивна ендоселярна кістозна мікроаденома гіпофіза. В усіх цих хворих проводили контрастне дослідження з внутрішньовенним введенням парамагнетиків, зокрема, з 4 МР-динамічними дослідженнями. У 14 (17,5%) пацієнтів вдалося виявити мікроаденому саме завдяки дефекту накопичення контрастної речовини. Інтенсивність сигналу від аденогіпофіза була більшою, ніж від мікроаденоми, через більшу перфузію інтактної залози. Зважаючи на високу інформативність контрастних МР-досліджень, а також високий профіль безпечності сучасних парамагнетиків, саме МРТ з внутрішньовенним контрастуванням є оптимальним діагностичним методом при хворобі Кушинга. У 10 (12,5%) хворих результати МРТ були негативні, аденома гіпофіза виявлена під час операції. У цих хворих МРТ проведена з невисокою напруженістю магнітного поля без застосування парамагнітної речовини, хоча клініко-лабораторні ознаки хвороби Кушинга були типовими, і саме вони стали основним показанням до виконання хірургічного втручання. Також МРТ мала важливе значення для оцінки міжкавернозної відстані, безпечності транссфеноїдального доступу та визначення мікроанатомічного варіанту клиноподібної пазухи за ступенем її пневматизації, наявності та конфігурації перетинок в ній. ОФЕКТ з технецієм застосована у 25 хворих з метою візуалізації пухлинного процесу в гіпофізі (рис . 5), а також виявлення рідкісних варіантів нейроендокринних пухлин з ектопічною секрецією АКТГ. У 4 (16%) спостереженнях відзначене накопичення РФП ендоселярно. Звичайно, за такої невисокої інформативності немає підстав рекомендувати ОФЕКТ як загальноприйнятий діагностичний метод при хворобі Кушинга, проте, зважаючи на стрімкий прогрес у створенні високочутливих РФП, застосування та подальше вивчення результатів сцинтиграфічних досліджень для діагностики аденом гіпофіза та нейроендокринних пухлин є перспективним [11, 12] Рис. 5. Хворий П., 28 років. Сцинтиграфія (ОФЕКТ) при кортикотропній аденомі гіпофіза. Ендоселярна фіксація РФП Лабораторна діа гностика . Як правило, типових клінічних ознак та даних МРТ цілком достатньодля встановлення діагнозу аденоми гіпофіза, проте, тільки підвищення рівня АКТГ у сироватці крові є безперечним підтвердженням секреції цього гормону. Тільки у 12 (15%) хворих не виявлений переконливо високий рівень АКТГ у сироватці крові за даними радіоімунних досліджень. Для діагностики хвороби Кушинга нами розроблений алгоритм (схема). Рис. 6. Алгоритм діагностики хвороби Кушинга Хірургічне лікування . У 73 (91%) пацієнтів з хворобою Кушинга аденому гіпофіза видаляли з використанням транссфеноїдального доступу. Транскраніальний доступ застосований у 7 (9%) хворих за наявності протипоказань до використання транссфеноїдального доступу:

  • виражена асиметрія супраселярної частини пухлини, особливо при незміненому або мало зміненому турецькому сідлі — в 1 (1,25%) хворого
  • конхальний тип клиноподібної пазухи — у 2(2,5 %)
  • відстань між інтракавернозними відділами внутрішньої сонної артерії (ВСА) менше 11 мм — в 1 (1,25%)
  • поширена інвазія пухлини в печеристий синус (особливо за медіального варіанту розташування (ВСА) — у 2 (2,25%)
  • за супутнього запального ураження приносових пазух — в 1 (1,25%)

Для проведення порівняльного аналізу хворі розподілені на 3 групи. До І групи включені 53 (66,25%) хворих з мікроаденомами гіпофіза, синдром Нельсона виявлений у 3 з них. Хворим цієї групи здійснені найбільш адикальні операції, аденому гіпофіза видаляли тотально під візуальним контролем з використанням мікрохірургічної техніки. При цьому біло-сіра залозиста тканина пухлини візуалізувалась на тлі більш щільної, тяжистої і червоної завдяки кращому кровопостачанню тканини неураженого гіпофіза. До ІІ групи ввійшли 17 (21,25%) пацієнтів, у яких аденому гіпофіза видаляли ендокапсулярно, у 13 з них виявлена ендоселярна аденома, у 4 — велика аденома гіпофіза, що поширювалася за межі турецького сідла, проте, мала добре сформовану капсулу. В цій групі синдром Нельсона не відзначений. Показником радикальності видалення пухлини була візуалізація всіх відділів капсули за відсутності тканини пухлини. Незважаючи на те, що елементи капсули можуть містити групи клітин аденоми гіпофіза та бути джерелом продовженого росту, ми дотримуємось прийнятої в світі практики ендокапсулярного видалення таких пухлин без травматизуючого розширення обсягу втручання з метою видалення частин капсули аденоми гіпофіза. Звичайно, у порівнянні з мікроаденомектомією, яку здійснювали у хворих І групи, такі операції менш радикальні. До ІІІ групи включені 10 (12,5%) пацієнтів з інвазивними аденомами гіпофіза і їх значним екстраселярним поширенням, з них у 3 (30%) — виявлений синдром Нельсона (30%). Всі пухлини видаляли субтотально чи частково, оскільки вони проростали печеристі синуси, спричиняли ураження структур діенцефальної ділянки та виражену деструкцію кісток основи черепа. Намагання радикального видалення таких пухлин несе безпосередню загрозу життю хворих та спричиняє їх інвалідизацію. Всім пацієнтам цієї групи після операції проводили променеву терапію. Результати хірургічного лікування. За даними тривалого спостереження (у середньому 4,2 року) продовжений ріст мікроаденом гіпофіза (І група) виявлений у 3 (5,6%) хворих, з них у 2 відзначений синдром Нельсона. Отже, при синдромі Нельсона рецидивували 66% мікроаденом. У ІІ групі продовжений ріст пухлин діагностований у 2 (11,7%) хворих з ендоселярними та ендосупраселярними аденомами гіпофіза, у ІІІ групі — у 8 (80%), у 5 з них діагностований синдром Нельсона. Загалом, продовжений ріст аденом гіпофіза виявлений у 13 (16%) хворих, в тому числі у І групі — у 23%, у ІІ групі — у 15,5%, у ІІІ групі — у 61,5%. Ускладнення нейрохірургічного лікування. Після операції всі пацієнти живі. Не спостерігали післяопераційної геморагії та менінгоенцефаліту. Нецукровий діабет виник у 8 (10%) хворих, він був легкий та нетривалий (до 5 діб), оцінений як транзиторна поліурія. У 3 (3,75%) хворих в ранньому післяопераційному періоді виникла назальна лікворея. В одного пацієнта виділення з носу припинилися після призначення діакарбу з строфантином та проведення люмбальних пункцій, у двох — здійснено пластику джерела ліквореї з використанням гемостатичної губки Тахокомб на медичному клею транссфеноїдальним доступом. Висновки

  1. Діагноз хвороби Кушинга встановлюють на основі аналізу типових клінічних проявів, підвищення рівня АКТГ і кортизолу у сироватці крові та даних МРТ.
  2. За недостатньо переконливих даних МРТ щодо наявності аденоми гіпофіза, проте, за умови характерних клініко-лабораторних змін та виключення ектопічних джерел секреції АКТГ (нейроендокринні пухлини внутрішніх органів), можливе виконання нейрохірургічного втручання на гіпофізі як патогенетично обґрунтованого та єдиного ефективного при хворобі Кушинга шляху зниження патологічно високого рівня АКТГ.
  3. Типові клінічні ознаки захворювання та наявність аденоми гіпофіза за даними МРТ є достатніми для встановлення діагнозу хвороби Кушинга без лабораторної верифікації в деяких ситуаціях.
  4. МРТ з контрастуванням є найбільш інформативним інструментально-діагностичним методом при хворобі Кушинга.
  5. У більшості пацієнтів аденома гіпофіза при хворобі Кушинга може бути видалена тотально під візуальним контролем з використанням мікрохірургічної техніки, оскільки пухлина не виходить за межі турецького сідла. Ендоселярні аденоми гіпофіза та великі аденоми з чітко сформованою капсулою видаляють ендокапсулярно. Інвазивні аденоми гіпофіза з значним екстраселярним поширенням у більшості спостережень не вдається видалити радикально. При субтотальному або частковому видаленні аденоми гіпофіза після операції доцільно планувати проведення променевої терапії.
  6. Продовжений ріст аденом гіпофіза більш характерний для синдрому Нельсона, ніж для всієї групи АКТГ-секретуючих пухлин в цілому. При синдромі Нельсона аденоми гіпофіза часто виходять за межі турецького сідла та більш схильні до інвазивного росту.
  7. Частота післяопераційних ускладнень при нейрохірургічному лікуванні становить 3,75%, переважає назальна лікворея.
  8. За тривалого спостереження продовжений ріст АКТГ-секретуючої аденоми гіпофіза відзначений у 16% хворих, в основному це інвазивні аденоми гіпофіза з екстраселярним поширенням.

Список літератури

  1. Результаты хирургического лечения болезни Иценко-Кушинга / Б.А. Кадашев, Ю.К. Трунин, С.Ю. Касумова [и др.] // Вопр. нейрохирургии журн. им. Н.Н. Бурденко.— 1997. — №4. — С.7–12.
  2. Марова Е.И. Болезнь Иценко–Кушинга / Е.И. Марова // Нейроэндокринология. — Ярославль, 1999. — С.81–145.
  3. Мелькишев В.Ф. Диагностика и лечение аденом гипофиза. Оценка и выбор хирургических и нехирургических методов лечения: пособие для врачей // В.Ф. Мелькишев, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин. — СПб., 2004. — 58 с.
  4. A juvenile case of Cushing’s disease incidentally discovered with multiple bone fractures / A. Yoshihara, Y. Okubo, A. Tanabe [et al.] // Intern. Med. — 2007. — V.46, N9. — P.583–587.
  5. Балаболкин М.И. Гипоталамо-гипофизарные заболе-вания / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Эдокри-нология; под. ред. М.И. Балаболкина. — М.: Универсум пабл., 1998. — 582 с.
  6. Опухоли хиазмально-селлярной области / Б.В. Гайдар, В.Р. Гофман, В.Ю. Черебилло [и др.] // Практическая нейрохирургия. — СПб., 2002. — С.446–475.
  7. Pituitary adenomas with invasion of cavernous sinus: a magnetic resonanse imaging classification compared with surgical findings / E. Knosp, E. Steiner, K. Kitz [et al.] // Neurosurgery. — 1993. — V.33. — P.610–618.
  8. Barakat M.T. Neuroendocrine tumors / M.T. Barakat, K. Meeran, S.R. Bloom // Endocr. Relat. Cancer. — 2004.— V.11. — P.1–18.
  9. Saeger W. Current pathological classification of pituitary adenomas / W. Saeger // Acta Neurochir. — 1996. — V.65.— P.1–3.
  10. Management of ACTH-secreting supradiaphragmatic adenomas / P. Dam-Hieu, B. Irthum, R. Seizeur [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. — 2007. — V.109, N8. — P.698–704.
  11. World Health Organization classification of tumors, pathology and genetics of tumors of endocrine organs / R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz [et al.] — Lyon: IARC Press, 2004. — 320 p.
  12. Location of ectopic adrenocortical hormone-secreting tumors causing Cushing’s syndrome in the paranasal sinuses / I. Hodish, T.J. Giordano, M.N. Starkman [et al.] // Head Neck. — 2009. — V.31, N5. — P.699 – 706 Одержано 01.11.10

*** Гук О.М., Возняк О.М., Гук М.О., Пазюк В.О., Чувашова О.Ю., Cальнікова О.С., Закордонець В.О., Земськова О.В., Робак К.О., Макеєв С.С., Даневич Л.О. Діагностика та нейрохірургічне лікування хвороби Кушинга Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова НАМН України, м. Київ

Визначено інформативність існуючих методів діагностики. Розроблений оптимальний алго-ритм діагностики хвороби Кушинга. Оцінено ефективність нейрохірургічного лікування аденом гіпофіза при хворобі Кушинга. Проаналізовані 80 клінічних спостережень хвороби Кушинга. Визначені адекватні підходи до хірургічного лікування АКТГ-секретуючих аденом гіпофіза залежно від їх розмірів та схильності до інвазії. Ключові слова: хвороба Кушинга,аденома гіпофіза,адренокортикотропний гормон,кортизол, синдром Нельсона, транссфеноїдальний доступ.

*** Гук А.Н., Возняк А.М., Гук Н.А., Пазюк В.А., Чувашова О.Ю., Cальникова Е.С., Закордонец В.А., Земскова О.В., Робак К.О., Макеев С.С., Даневич Л.А. Диагностика и нейрохирургическое лечение болезни Кушинга Институт нейрохирургии им. акад. А. П. Ромоданова НАМН Украины, г. Киев

Определена информативность существующих методов диагностики. Разработан оптимальный алгоритм диагностики болезни Кушинга. Оценена эффективность нейрохирургического лечения аденом гипофиза при болезни Кушинга. Проанализированы 80 клинических наблюдений болезни Кушинга. Определены адекватные подходы к хирургическому лечению АКТГ-секретирующих аденом гипофиза в зависимости от их размеров и склонности к инвазии. Ключевые слова: болезнь Кушинга,аденома гипофиза,адренокортикотропный гормон,кортизол, синдром Нельсона, транссфеноидальный доступ.

*** GukA.N., VoznyakA.M., GukN.A., PazyukV.A., ChuvashovaO.Yu., SalnikovaE.S., ZakordonetsV.A., ZemskovaO.V., RobakK.O., MakeevS.S., DanevichL.O. Diagnosis аnd neurosurgical treatment of Cushing’s disease Institute of Neurosurgery named after acad. A.P. Romodanov of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiev

The informing of existing diagnostic methods was determined. The optimal algorithm for Cushing’s disease diagnostics was developed. The efficacy of neurosurgical treatment of pituitary adenomas at Cushing’s disease was estimated. 80 clinical cases of Cushing’s disease were analyzed. The adequate approaches to neurosurgical treatment of ACTH-producing pituitary adenomas depending on their size and propensity to invasion were certain. Key words: Cushing’s disease, pituitary adenoma, adrenocorticotropic hormone, cortisol, Nelson’ssyndrome, transsphenoidal approach.

А.М. Кваченюк, доктор мед. наук, старший науковий співробітник Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України

Особливості хірургічного лікування різних топографічних варіантів мікроаденом гіпофіза

Вступ. Найчастіше у стадії мікроаденоми діагностують аденоми гіпофіза (АГ), що секретують адренокортикотропін (АКТГ). Найефективнішим методом їх лікування є селективна мікрохірургічна мікроаденомектомія з використанням трансназального-транссфеноїдального доступу. Матеріали і методи. Матеріал дослідження — 35 пацієнтів з мікроаденомами гіпофіза, що секретують АКТГ, оперованих в клініці за період 2010-2012 рр. АГ видаляли з використанням трансназального- транссфеноїдального доступу під мікроскопом. У 8 хворих застосовано ендоскопічну асистенцію. Результати. При видаленні АГ, що секретують АКТГ, у 75% спостереженнях турецьке сідло не змінене, відзначено складну анатомію венозної системи, складні топографічні варіанти розташування АГ, нечітко виражену псевдокапсулу, первинну інвазію печеристих пазух (ПП) або діафрагми турецького сідла. Висновки. У 25% спостережень мікроаденоми гіпофіза, що секретують АКТГ, мають неускладнену мікрохірургічну анатомію. Ендоскопічна асистенція забезпечує покращення доступу до гіпофізної ямки, збільшення радикальності видалення АГ та безпечність маніпуляцій на гіпофізі. Ключові слова: мікроаденома гіпофіза, інвазія печеристої пазухи, ендоскопічна асистенція. Вступ. Аденома гіпофіза (АГ) є однією з найбільш часто діагностованих доброякісних інтракраніальних пухлин (до 10-12 % новоутворень ЦНС) [1, 2]. В більшості сучасних класифікацій АГ мікроаденомою вважають пухлину, діаметр якої не перевищує 10 мм [3–5]. З усієї групи АГ частота виявлення пухлини у стадії мікроаденоми становить, за даними літератури, від 7 до 19% [6,7]. Найчастіше мікроаденоми гіпофіза виявляються в групі пухлин, що секретують АКТГ (від 68 до 87% за даними світової літератури) [8,9]. Завдяки широкому впровадженню в останні роки в практику обстеження хворих апаратів МРТ з висо- кою напругою магнітного поля та внутрішньовенним контрастуванням (особливо динамічних досліджень) частота виявлення АГ, що секретують АКТГ, саме у стадії мікроаденоми збільшилася з 49–62% — у 2007– 2009 рр. до 64–72% — у 2010–2012 рр. [10,11]. Саме АГ, що секретують АКТГ, є агресивними та інвазивними (проростання діафрагми турецького сідла, стінки ПП, навіть у стадії мікроаденоми) [12,13]. Сьогодні не винайдений ефективний та безпеч- ний фармакологічний засіб, який би знижував рівень АКТГ, по аналогії з використанням агоністів дофаміну (бромкриптин, достинекс, норпролак) — при АГ, що секретують пролактин, та соматостатинів (октреотид, пасреотид) — при АГ, що секретують соматотропін. З огляду на це, основним методом лікування АГ, що секретують АКТГ, є видалення пухлини. «Ідеальною» метою хірургічного лікування є тотальне видалення мікроаденоми з збереженням неураженої тканини гіпофіза (селективна мікрохірургічна мікроаденомектомія з використанням трансназального-транссфеноїдального доступу) [1, 5]. Незважаючи на те, що мікроаденоми здаються сприятливими для тотального видалення, під час втру- чання з приводу мікроаденом гіпофіза, що секретують АКТГ, часто виникають інтраопераційні труднощі, які значно погіршують результат та підвищують ризик оперативного втручання [7,10]. Викладене зумовлює актуальність вдосконалення хірургічної техніки при видаленні мікроаденом гіпофіза, що секретують АКТГ, шляхом впровадження поглибленого методу пере- допераційної діагностики та використання сучасних методів оперативних втручань. Мета дослідження: підвищити ефективність хірургічного лікування мікроаденом гіпофіза, що секретують АКТГ, визначити адекватні методи се- лективної мікроаденомектомії залежно від їх мікро-хірургічної анатомії. Матеріали і методи дослідження. Проаналі- зовані результати лікування 35 хворих, в тому числі — 28 (80%) жінок та 7 (20%) чоловіків (співвідношення 4:1) з приводу мікроаденом гіпофіза, що секретують АКТГ, оперованих у клініці за період 2010–2012 рр. Вік хворих у середньому 31,4 року. Всім хворим проведе- но МРТ голови, у 19 (54%) — без контрастування, у 16 (46%) — з внутрішньовенним введенням парамагнети- ків. Рентгенографія турецького сідла проведена усім хворим. На основі аналізу отриманих даних визначали особливості анатомічної будови клиноподібної пазухи: ступіть пневматизації (рис. 1), наявність додаткових кісткових перетинок, вираженість печеристих та між- печеристих пазух, розташування пухлини відносно гіпофіза, його лійки та внутрішньої сонної артерії. Всі хворі оперовані з використанням трансназального-транссфеноїдального доступу під мікроскопом (збільшення 7,5–10,5). У 8 (22%) хворих видаляли пухлину з застосуванням ендоскопічної асистенції, кут 0º, 30º, 45º огляду (рис. 2). На основі суміщення даних передопераційних та інтраопераційних досліджень відпрацьовані різні варіанти видалення мікроаденом гіпофіза, що секретують АКТГ. Рис. 1 Типи будови пазухи клиноподібної кістки: А — конхальний; Б — преселярний; В — селярний [14]. Рис. 2 Варіанти кута огляду ендоскопічної оптики [14]. Результати та їх обговорення. Результати дослідження оцінювали залежно від частоти виявлення інтраопераційних особливостей мікроаденом гіпофіза: – незмінене турецьке сідло з товстими кістками дна та спинки, особливо поєднання цього анатоміч- ного варіанта з недостатньою пневматизацією кли- ноподібної пазухи або ускладнена анатомія кісткових перетинок у клиноподібній пазусі, що може зумовити втрату орієнтирів середньої лінії; – складна анатомія венозної системи: наявність добре розвинених верхньої та нижньої міжпечеристих пазух, венозної гіпертензії всередині гіпофізної ямки, яка може проявляється сильною кровотечею під час маніпуляцій на гіпофізі; – повне або часткове прикриття пухлини неураженою тканиною гіпофіза; – розташування мікроаденоми біля лійки гіпофіза; – нечітко виражена псевдокапсула пухлини (один або декілька шарів сітчастої сполучної тканини, які відмежовують мікроаденому від тканини гіпофіза), залишки якої за умови неповного видалення можуть бути джерелом продовження росту пухлин; – первинна інвазія пухлиною ПП або діафрагми турецького сідла (рис. 3–5). Незмінене турецьке сідло. В усіх пацієнтів у нашому дослідженні розміри турецького сідла не змінені, дно досить щільне. Поєднання з частково неп- невматизованою клиноподібною пазухою відзначене у 4 (11%) спостереженнях. Під час здійснення доступу для формування кісткового вікна, крім розкушування кісток пазухи та сідла кусачками, використовували фрезу — у 15 (42%) хворих або назальну високообо- ротну мікродрель-шейвер — у 20 (58%). Складна анатомія венозної системи виявлена у 28 (80%) хворих. Основними джерелами венозної кровотечі на етапі розсічення капсули були верхня і нижня печеристі пазухи, а також судини власне капсули гіпофіза. В усіх хворих перед розсіченням капсули міжпечеристі пазухи коагульовані з вико- ристанням біполярного пінцета. Якщо кровотеча з гіпертрофованих судин капсули виникала вже після її розсічення, ці судини також коагулювали, а місце кровотечі на 2–3 хв притискали гемостатичною губ- кою. За масивної кровотечі гемостатичний матеріал залишали під капсулою на весь період видалення мікроаденоми. У 2 спостереженнях венозна крово- теча після розсічення капсули була настільки інтен- сивною, що унеможливлювала кюретаж пухлини, це потребувало використання гемостатичних матеріалів розмірами, більшими за кісткове вікно. На цьому етапі доводилося проводити тампонаду губкою та завершувати операцію. Одна хвора оперована повторно через 6 діб. Під час другої операції венозна кровотеча внаслідок попередньої тампонади була менш інтен- сивною, проте, візуалізувати межі неураженої тканини гіпофіза після видалення пухлини було неможливо. Повноту видалення пухлини у цьому спостереженні ми вважали сумнівною. Рис. 3. МРТ хворої Н., 28 р. з мікроаденомою гіпофіза, що секретує АКТГ, діаметром 9 мм з первинною інвазією ПП (І ст. за Knosp, підтверджена інтраопераційно). Рис. 4. МРТ хворої В., 25 р. з мікроаденомою гіпофіза, що секретує АКТГ, діаметром 5,5 мм з первинною інвазією ПП (І ст. за Knosp, підтверджена інтраопераційно). Рис. 5. МРТ хворої Г., 31 р. з мікроаденомою гіпофіза, що секретує АКТГ, з первинною інвазією ПП (IVст. за Knosp, підтверджена інтраопераційно). Особливості локалізації мікроаденом гіпофіза, що секретують АКТГ. По відношенню до неураженої тканини гіпофіза мікроаденоми розподілені так: – у 9 (26%) хворих — у лівій передній половині адено-гіпофіза (з них у 2 — пухлина інвазувала лівий ПП) – у 7 (20%) — у правій передній половині адено-гіпофіза (рис. 6) – у 6 (17%) — у лівій задній половині аденогіпо-фіза (рис. 7) – у 4 (11,5%) — посередині по передній поверхні адено-гіпофіза – у 4 (11,5%) — у правій задній половині адено-гіпофіза – у 3 (8,5%) — лінзоподібно по нижній поверхні адено-гіпофіза (рис. 8) – у 2 (5,5%) — по задньо-верхній поверхні адено-гіпофіза. Звичайно, найбільш сприятливим варіантом для здійснення селективної мікроаденомектомії є розташування пухлини по передній поверхні аденогіпофіза. Таких хворих було 20 (57%). Тверду оболонку головного мозку розсікали хрестоподібно по середній лінії або праворуч чи ліворуч від неї (залежно від даних МРТ щодо латералізації пухли- ни). Під капсулою візуалізувалась сірувато-жовта залозиста тканина мікроаденоми на тлі темно-чер- воної (внаслідок кращої васкуляризації) тканини неураженого гіпофіза. При розташуванні пухлини по передній поверхні аденогіпофіза вона повністю видалена у 19 (95%) хворих. У 15 (43%) хворих пухлина містилася у задніх відділах аденогіпофіза. У 10 пацієнтів мікроаденома латералізована до однієї половини аденогіпофіза. У 7 з них для того, щоб підійти до пухлини, після розсічення капсули по середній лінії доводилося спочатку част- ково коагулювати та зміщувати, а інколи — розсікати завжди виражено кровоточиву тканину гіпофіза, під якою чи за нею виявляли мікроаденому. Як правило, на етапі видалення як пухлини, так і її псевдокапсули не завжди можливо було адекватно візуалізувати та контролювати повноту її видалення. У 4 хворих засто- сування ендоскопічної оптики з кутом огляду 30° та 45° дало змогу кращої візуалізації парасе- лярних структур. У них тверду оболонку головного мозку розсікали не по середній лінії, а близько до переходу на одну з ПП з боку розташування мікроаденоми. Далі, гіпофіз без його коагулювання та розсічення відводили до середньої лінії, під ним виявляли пухлину. Застосуван- ня цього методу дозволяло мінімізувати травму тканини гіпофіза і більш ради- кально видалити мікроаденому (тотальне видалення в усіх спостереженнях). Рис. 6 МРТ хворої П., 32 р. з мікроаденомою гіпофіза, що секретує АКТГ, у передніх відділах аденогіпофіза. Рис. 7 МРТ хворого К., 36 р. з мікроаденомою гіпофіза, що секретує АКТГ, у задніх відділах аденогіпофіза. Стан: А — до операції; Б — після операції. Рис. 8 МР Т хворої Л., 30 р. з мікроаденомою гіпофіза, що секретує АКТГ, в нижній частині аденогіпофіза. Окремо виділені 3 рідкісних спостереження розташування мікроаденоми у вигляді лінзи або смужки на задньо- нижній поверхні аденогіпофіза. У цих хворих використовували ендоскопічну асистенцію, що забезпечило розширення меж кісткового вікна в нижніх відділах у напрямку до спинки турецького сід- ла, повноцінне коагулювання нижньої міжпечеристої пазухи та розсічення капсули під гіпофізом (по лінії, що розділяє його неуражену тканину і пухлину). Мікроаденома мала вигляд залозистої білувато-сірої некровоточивої тканини, розпластаної під гіпофізом. В усіх пацієнтів при використанні такого методу пухлина видалена повністю. Потребують використання особливо точної мікро- хірургічної техніки і мікроаденоми, розташовані на задньо-верхній частині гіпофіза, що щільно прилягають до лійки гіпофіза (у 2 хворих). Під час грубих маніпуля- цій в цій ділянці у хворих після операції виникає тран- зиторна поліурія (нецукровий діабет). Ми видаляли такі пухлини з застосуванням ендоскопічної асистенції. Кут огляду 30˚ і 45˚ давав змогу добре візуалізувати і коа- гулювати верхню печеристу пазуху, розрізати капсулу спереду від пухлини (по лінії переходу її на тканину неураженого гіпофіза) та обережно відділити тканину мікроаденоми від гіпофіза та його лійки. Труднощі при видаленні мікроаденом, що містили- ся у правій чи лівій половинах аденогіпофіза (у 25 хворих) виникали на етапі здійснення гемостазу, особливо якщо пухлина щільно прилягала до стінки однієї з ПП або за її інвазії (рис. 9). Під час видалення навіть неінвазивної мікроаденоми гіпофіза у 9 (36%) хворих кюретаж тканини пухлини та відділення псев- докапсули від стінки ПП супроводжувалися масив- ною венозною кровотечею, яку швидко припиняли за допомогою гемостатичної губки. У 2 (8%) хворих мікроаденома гіпофіза інвазувала стінку ПП, після її видалення кровотеча припинена за допомогою ге- мостатичної піни «Surgiflo». Завдяки використанню у цих хворих ендоскопічної оптики з кутом огляду 30° і 45° візуалізовані стінки ПП, ділянки проростання їх пухлиною та джерела кровотечі, що забезпечило як адекватний гемостаз, так і радикальне видалення мікроаденоми гіпофіза. Рис. 9 МРТ хворої Р., 22 р. з мікроаденомою гіпофіза, що секретує АКТГ, за первинної інвазії лівої ПП. Стан: А — до операції; Б — після операції. Висновки. 1. Лише у 25% спостережень мікроаденоми гіпофіза, що секретують АКТГ, мають неускладнену мікрохірургічну анатомію. 2. Чітка візуалізація та інтраопераційна диференціація мікроаденоми та тканини гіпофіза є головною передумовою повного видалення пухлини, збереження нормальної функції аденогіпофіза, уникнення післяопераційних ускладнень. 3. Під час планування хірургічного втручання з приводу мікроаденоми гіпофіза необхідно чітко визначити топографічний варіант пухлини за даними МРТ. 4. Застосування ендоскопічної асистенції полегшує доступ до гіпофізної ямки, підвищує радикальність видалення мікроаденоми та безпечність маніпуляцій на гіпофізі. Список літератури

  1. Bochicchio D. Factors influencing the immediate and late outcome of Cushing’s disease treated by transsphenoidal surgery: a retrospective study by the European Cushing’s Disease Survey Group / D. Bochicchio, M. Losa, M. Buchfelder. European Cushing’s Disease Survey Study Group // J. Clin. Endocr. Metab. — 1995. — V. 80 — P. 3114–3120.
  2. Методика эндоскопической эндоназальной транссфеноидальной аденомэктомии / П.Л. Калинин, Д.В. Фомичев, Б.А. Кадашев [и др.] // Вопросы нейрохирургии. Журн. им. Н.Н.Бурденко. — 2007. — №4. — С.42–45.
  3. Cappabianca P. Endoscopic endonasal transsphenoidal approach to the sella: towards functional endoscopic pituitary surgery (FEPS) / P. Cappabianca, A. Alfieri, E. de Divitiis // Minim. Invas. Neurosurg. — 1998. — V. 4.– P. 66—73.
  4. Carrau R.L. Transnasal-transsphenoidal endoscopic surgery of the pituitary gland / R.L. Carrau, H.D. Jho, Y. Ko // Laryngoscope. — 1996. — V.106. — P. 914—918.
  5. Jho H.D. Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: experience with 50 patients / H.D. Jho, R.L. Carrau // J. Neurosurg. — 1997. — V. 87. — P. 44—51.
  6. Cappabianca P. Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery / P. Cappabianca, L.M Cavallo, E. de Divitiis // Neurosurgery. — 2004. — V. 55. — P. 933—940.
  7. The long-term outcome of pituitar y irradiation after unsuccessful transsphenoidal surgery in Cushing’s disease / J. Estrada, M. Boronat, M. Mielgo [et al]. // New. Engl. J. Med. — 1997.– V. 336.– P. 215–219.
  8. Early repeat surgery for persistent Cushing’s disease / Z. Ram, L. Nieman, G.B. Cutler Jr. [et al.] // J. Neurosurg. — 1994. — V. 80. — P. 37–45.
  9. Pituitary adenomas with invasion of cavernous sinus: amagnetic resonanse imaging classification compared with surgical findings / E. Knosp, E. Steiner, K. Kitz [et al.] // Neurosurgery. — 1993. — V. 33.– P.610–618.
  10. Эндоскопическая эндоназальная хирургия аденом гипофиза (опыт 1700 операций) / П.Л. Калинин, Д.В. Фомичев, М.А. Кутин [и др.] // Вопросы нейрохирургии. Журн. им. Н.Н.Бурденко. — 2012. — №3. — С.26–33.
  11. Buurman H. Subc linic al adenomas inpostmor tem pituitaries: classification and correlations to clinical data / H. Buurman, W. Saeger // Eur. J. Endocrinol.– 2006. — V.154. — P.753–758.
  12. Aron D.C. Pituitary incidentalomas / D.C. Aron, T.A. Howlett // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. — 2000. — N29. — P. 205.
  13. Mampalam T.J. Transsphenoidal microsurgery for Cushing’s disease. A report of 216 cases / T.J. Mampalam, J.B. Tyrrel, C.D.Wilson // Annals of Intern. Med. — 1988. — V. 109. — P. 487–493.
  14. De Divitiis E. Endoscopic pituitary surgery: anatomy and surgery of the transsphenoidal approach to the sellar region / E. De Divitiis, P. Cappabianca. — Tuttlingen: Endo-Press, — 2005. — 66 p.